一、内容摘要

推广技术项目的意义、内容及目标（限500字内）

本项目开发青紫制剂（青黛、紫草、丹参、白芷、茵陈、北寒水石、绵马贯众、铁线威灵仙），对儿童内蕴热毒引起的过敏性紫癜（HSP）有明确的治疗作用。临床观察研究显示，治疗组（青紫制剂）与对照组（维生素C，芦丁片）相比，治疗组总有效率显著提高，复发率显著降低，安全性良好。突破矫掩味关键技术并改良剂型，完成了相同组方的颗粒剂的药学研究，以绿原酸和丹酚酸B为指标成分进行了含量测定，建立了多指标质量控制模式。基于Arthus反应大鼠、Arthus反应兔模型、卵蛋白诱导的HSP大鼠模型、麦胶蛋白诱导的HSP小鼠模型，证实了该方可以减轻皮肤紫斑，降低血清IgA和CIC水平。完成了该方对幼龄大鼠的毒理学研究，证实了其临床前安全性。本项目针对儿童最常见的血管炎HSP，从临床需求出发，在临床可选药物十分有限、中成药缺乏的背景下，开发青紫制剂，以医疗机构制剂的形式弥补了上市药品的不足，最终目标是实现首个针对儿童HSP的中药制剂以新药形式上市，让全国的患儿尽早用上适宜的、安全有效的中成药。

二、推广技术简介

（一）推广的目的、意义

（主要介绍该技术在疾病诊疗与健康促进中的作用，预期经济效益、社会效益等。）

在疾病诊疗与健康促进中的作用：本项目开发青紫制剂（青黛、紫草、丹参、白芷、茵陈、北寒水石、绵马贯众、铁线威灵仙），对儿童内蕴热毒引起的过敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）/IgA血管炎（Immunoglobulin A vasculitis，IgAV）有明确的治疗作用。

预期社会效益：本项目针对儿童最常见的血管炎HSP，从临床需求出发，在临床可选药物十分有限、中成药缺乏的背景下，开发青紫制剂，以医疗机构制剂的形式弥补了上市药品的不足，未来有望以新药形式上市，让全国的患儿尽早用上适宜的、安全有效的中成药。

预期经济效益：作为医疗机构制剂，每年用量约23万瓶、销售额约200万元。

（二）研究现状

（该技术国内外研究现状与发展趋势，并附参考文献。）

过敏性紫癜是儿童最常见的、难治的系统性血管炎，也是继发性肾小球肾炎的最主要病因[1]。HSP的年发病率为6-20/10万，呈逐年增加的趋势[1]，该病临床症状主要表现为皮肤紫癜、关节痛、腹痛、胃肠道出血等，严重者可引起肠套叠、肾衰竭、神经系统损伤[2]，具有病程长、易反复等特点。然而，儿科临床上，HSP可选药物十分有限，糖皮质激素作为一线用药，其不良反应及激素抵抗不容忽视，急需寻找安全有效的治疗药物。

1.1 过敏性紫癜的治疗

临床一般将HSP分为单纯型、腹型、关节型、肾型及混合型五类，对不同症状的患者给与不同的药物治疗。对于单纯型，一般应用抗组胺药及钙剂治疗，半胱氨酰白三烯受体阻断剂孟鲁司特与H2受体阻断剂西咪替丁可用于治疗本病[3-4]，也使用糖皮质激素[5]、血管保护剂地奥司明[6]等。对于腹型，除使用黏膜保护剂、抗菌剂及营养素外，还使用肾上腺皮质激素甲强龙及丙种球蛋白进行治疗[7-11]。对于关节型,一般采用全身应用肾上腺皮质激素或者强的松口服[12]。研究表明肾上腺糖皮质激素能够减轻患者关节症状，但目前尚未发现糖皮质激素对肾脏病变的长期保护作用[13]。混合型HSP症状多样，除使用抗过敏，抗凝剂改善微循环外，使用氢化可的松对缓解症状有显著疗效。

1.2 中医对过敏性紫癜的认识及治疗

1.2.1 中医病因病机

“过敏性紫癜”属“血证”“葡萄疫”“发斑”等疾病范畴。中医病机主要解释为内有素体禀赋虚弱，或素体有热，外感风热，迫血妄行，溢于肌表则发病。虽发病在表，但其发展与外感时邪、五脏六腑功能紊乱、气血亏损有着密切的关系。

1.2.1.1 外感时邪

风为百病之长，风邪终年久存是导致多种疾病发生的重要因素。风邪其性游走，易与湿、热相合，使气血运行不畅，不通则痛，因此过敏性紫癜多见关节痛、腹痛等，而风热外侵于皮毛，犯于肌腠而搏于气血，迫血妄行，血不循经导致紫癜[14]。同时，风性数变与紫癜起病急，反反复复，分批出现的特点相符。而湿邪伏邪，滞留体内，使病势缠绵，气血两虚，血失固摄，加之外感风邪，则易发病。

1.2.1.2 血热妄行

有学者认为HSP发病内因为素体热盛，热入血分，迫血妄行，多见于急性发作期，以实证、热证为主。如果素体虚弱，或久病，则易导致气血亏虚，脾不统血，血溢脉外而发病，又或阴虚发热，血受热迫，妄行无度，络伤血溢则发病[15]。

1.2.1.3 肺脾肾虚

HSP的病位在皮，而肺主皮，故HSP的发病与肺脏关系密切。外邪侵袭，首先犯肺，小儿稚阴稚阳，肺气虚弱，卫外不固，极易感染六淫邪气而发病。病因大多归结于脾失健运，气机紊乱。中医认为，脾为后天之本，为肺之母，具有主运化，升清和摄血的功能。《金匮要略注》有言：“五脏六腑之血，全赖脾气统摄”。脾的统摄功能异常，则易出现出血的症状；而脾气若虚弱，则气血不能生化有源，水谷精微不能上输于肺，使人体腠理不固，使出血溢于皮肤而发病。同时脾还为生血之本，胃为化气之本，中焦气机紊乱，则会导致脏腑阴阳失调，发生紫癜、便血等症状。肾主封藏，为脏腑阴阳之根，同时也为先天之本，若肾脏发生病变，则极大影响血液的固摄，淫邪犯于肾，导致肾主水的功能受到影响，出现蛋白尿[16]。

1.2.1.4 血瘀理论

《血证论》有言：“经隧之中，既有瘀血踞住，则新血不能安行无恙，终必妄走”。血行障碍的发生与离经之血，瘀阻于内，瘀血滞留有很大关系；瘀血滞留又会导致血不归经，使出血加重，呈恶性循环[17]。热迫血行，血不循经会导致瘀血发生；气机不畅，雍遏脉络也会导致瘀血发生；久病气虚，气不行血也可导致瘀血发生[18]。因此紫癜发病与血瘀的形成关系密切。

1.2.1.5 毒邪理论

毒邪理论从六淫外邪发展而来，《内经》中将毒邪定义为强烈的致病作用，提出了寒毒、热毒、湿毒、燥毒、大风毒等概念，是六淫邪气偏盛所形成，在紫癜发病过程中，湿毒、热毒、瘀毒等贯穿始终，且一般夹杂它邪，导致毒邪入血分与血相搏，迫血妄行，血不循经，最终导致紫癜发生。

1.2.2辨证论治

HSP急性期多见骤然发病，病前常见恶寒发热，皮肤瘙痒，且关节疼痛游走不定，早期紫癜红赤，伴有吐衄，风、热、瘀俱见，属于实证、热证，一般有血热妄行证，风热伤络证等；慢性期起病慢，病程绵长，常反复发作，出血量少，使脏腑气血亏虚，属于虚证，一般有阴虚火旺证、气不摄血证等。

对于实证、热证，以清热解毒、活血化瘀、清热凉血为主要治疗策略。使用青紫合剂治疗HSP患儿热毒血瘀证，患儿血清WBC、PLT数量及ESR、CRP、D-二聚体水平均显著下降，表明青紫合剂清热解毒、凉血化瘀效果显著1581。使用凉血逐瘀汤（生地黄、黄芪、防风、赤芍、牡丹皮、紫草、水牛角、茜草、鸡血藤）联合孟鲁司特对HSP患儿进行治疗，对患者风热伤络证和血热妄行证有良好的治疗效果[19]。

对于虚证，以健脾益气、和营摄血、滋阴降火、凉血止血化瘀为主要治疗策略。使用归脾汤加减（黄芪、党参、白术、熟地、山药、茯苓、当归、白芍、鸡血藤、茜草、紫草、蒲黄、芡实、墨旱莲、甘草）对气不摄血患者进行治疗，使用大补阴丸加减（黄柏、知母、天冬、麦冬、牡丹皮、丹参、茜草、紫草、女贞子、墨旱莲、穿山龙、甘草）对阴虚火旺患者进行治疗，均有良好的效果[20]。

参考文献

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 5.    赵文秀. 观察强的松治疗单纯性过敏性紫癜的临床效果. 世界最新医学信息文摘 2019, 19(15): 134-135.

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 9.    林国模, 潘晓芬, 李尖, 刘玉玲. 大剂量丙种球蛋白冲击治疗重症腹型过敏性紫癜患儿的可行性分析. 现代诊断与治疗 2018, 29(17): 2745-2746.

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11.    任宏伟, 行敏. 抗幽门螺杆菌治疗儿童腹型过敏性紫癜临床疗效观察. 中国疗养医学 2017, 26(06): 624-625.

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13.    赵怡迪. 中西医结合治疗小儿过敏性紫癜性肾炎的临床分析和研究. 硕士, 兰州大学, 2011.

14.    田露. 小儿过敏性紫癜中医病因病机探讨. 世界最新医学信息文摘 2019, 19(43): 258-260.

15.    申树林. 陕西名中医韩世荣主任医师治疗过敏性紫癜的临床体会. 微创医学 2016, 11(03): 457-458.

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18.    许爽, 任献青. 从瘀论治紫癜性肾炎临证经验浅析. 中国中西医结合儿科学 2018, 10(04): 363-365.

19.    秦瑞君, 王宏杰, 孟牛安. 凉血逐瘀汤联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗小儿过敏性紫癜血热妄行证临床观察. 新中医 2018, 50(04): 136-139.

20.    李晓莹. 中医药辨证论治紫瘢性肾炎的临床疗效观察. 硕士, 辽宁中医药大学, 2013.    

（三）工作基础

（推广单位在相关领域的工作基础和保障条件。）

首都医科大学附属北京儿童医院，作为国家儿童医学中心，基于迫切的HSP用药需求，开发了医院制剂“青紫合剂”，并依托“十三五”重大新药创制科技重大专项，改良剂型、改善口感，开发了“青紫颗粒”。该制剂由青黛、紫草、丹参、白芷、茵陈、北寒水石、绵马贯众、铁线威灵仙组成，是治疗过敏性紫癜的、儿童专用的、安全有效制剂，临床有效率达85%以上[3-6]。该方是“京城小儿王”王鹏飞先生，根据小儿生理、病理特点专门针对小儿过敏性紫癜拟定，在长期临床应用的基础上通过立项研究固定了其处方工艺，于1998年获得北京市药品监督管理局医院制剂批准文号（98）京卫药制字[129]第F-1052号，已有20余年用药历史，药效明确。积极推进青紫制剂的新药开发，依托“十三五”重大新药创制科技重大专项及国家自然科学基金等项目支持下，完成了改良型颗粒剂的药学研究，以绿原酸和丹酚酸B为指标成分进行了含量测定，建立了多指标质量控制模式；构建了Arthus反应大鼠、Arthus反应兔模型、卵蛋白诱导的HSP大鼠模型、麦胶蛋白诱导的HSP小鼠模型，证实了该方可以减轻皮肤紫斑，降低血清IgA和CIC水平；完成了该方对幼龄大鼠的毒理学研究，证实了其安全性。

国家儿童医学中心北京儿童医院能够为本项目提供充足的临床资源和技术支持。首都医科大学附属北京儿童医院开设HSP专业门诊30余年，每年收治大量HSP患儿，临床资源丰富。团队在儿童药的研发转化方面经验丰富，已成功转化3个制剂，总金额2300万元。已获批青紫制剂相关课题10余项，授权专利1项，发表论文50余篇，获北京市科技进步二等奖1项。

三、推广技术内容

（主要包括技术要点及指标，安全性、有效性分析，与现有技术水平对比分析，推广技术难度、效益分析及存在的问题等。）

（一）技术要点及指标

本项目开发一种中药组合物（青黛、紫草、丹参、白芷、茵陈、北寒水石、绵马贯众、铁线威灵仙），对儿童内蕴热毒引起的过敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）/IgA血管炎（Immunoglobulin A vasculitis，IgAV）有明确的治疗作用。

青紫合剂制法：青黛、紫草、白芷、丹参、茵陈、绵马贯众、威灵仙、北寒水石八味，北寒水石加水煎煮15分钟后，其余紫草等七味加水煎煮二次，（青黛包煎）第一次1小时，第二次45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.02~1.04（50℃）的清膏，加入羟苯乙酯0.5g，混匀，静置过夜。取上清液，加入蔗糖，加热至沸，混匀，静置过夜。滤过，滤液加纯化水调整总量至1000ml，混匀，灌封，灭菌，即得。薄层色谱法鉴别白芷、茵陈及原儿茶醛。

青紫颗粒剂制法：青黛、紫草、白芷、丹参、茵陈、绵马贯众、威灵仙、北寒水石八味，加入12倍量水，北寒水石先煎15分钟，加入其余7味药（青黛包煎），提取2次，每次1小时。合并提取液，滤过。80℃以下减压浓缩至相对密度为1.10～1.20。70℃真空微波干燥，粉碎，即得。HPLC法测定丹酚酸B和绿原酸含量。

（二）安全性、有效性分析

临床观察研究显示，治疗组（青紫合剂）与对照组（维生素C，芦丁片）相比，治疗组总有效率（96.67%）显著优于对照组（82.22%），治疗组患儿各临床症状消失时间及住院时间均显著少于对照组。治疗组治疗后血WBC、PLT、ESR、CRP、D-Dimer较治疗前均显著降低，且WBC、ESR、CRP较对照组显著降低。经半年随访，对照组复发率为30.00%，治疗组复发率为14.44%，复发率显著降低。

临床观察研究显示，青紫合剂治疗前后心电图、心肌酶、肝肾功能、免疫功能指标、组间药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义。此外，通过观察青紫颗粒经口单次给药以及重复给药13周对大鼠产生的毒性反应，评价临床前安全性。检查项目包括临床观察、体质量、摄食量、血液学、生物化学、免疫学和尿液分析检测、激素水平、幼鼠发育指标、组织病理学检查等。结果显示青紫颗粒对受试动物在拟临床使用剂量范围内未见有明显的毒性作用。

（三）与现有技术水平对比分析

临床观察研究显示，相较于临床常规疗法（维生素C及抗组胺药物，根据病原学给予抗感染治疗，腹型紫癜患儿给予胃肠减压，保证液量及热卡，抑酸解痉，酌情加用激素甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注），青紫制剂的治疗总有效率显著提升，达96.97%。在Arthus反应兔模型及过敏性紫癜小鼠模型中，青紫制剂降低血清免疫复合物沉积的作用优于芦丁片及地塞米松。

（四）推广技术难度

医疗机构制剂的调拨范围有限，青紫制剂的新药研发时间长、成本高。

（五）效益分析

目前，作为医疗机构制剂，青紫制剂的年用量约23万瓶，销售额约200万元。

（六）存在的问题

儿童用中药普遍存在品种短缺、剂型单一、顺应性较差、安全风险高等问题。《中国药典》记载儿童用中成药占比低于5%。由于口感不佳，导致儿童服药依从性差。儿童用中药新药的开发难度大、挑战高。本项目基于名老中医经验方、医疗机构制剂等具有丰富临床实践经验的有效方药，开发中药新药，正是传承精华、守正创新的体现，但仍面临任用经验资料不完善、作用机制待挖掘等问题。

四、推广应用方式

（一）主要技术方案

（从技术层面叙述如何实现推广工作目标，包括推广方案、工作计划等。）

1、推广方案

三路径相结合：互联网医院线上诊疗及线下诊疗、儿科医联体内调剂使用、加速新药研发

2、工作计划

（1）互联网医院线上诊疗及线下诊疗：通过中医紫癜门诊，常规诊疗使用。建立自制剂流转平台，通过互联网诊疗寄药到家，让患儿足不出户即可使用。

（2）儿科医联体内调剂使用：依托儿科医联体，在北京儿童医院保定医院、北京北儿窦店儿童医院、北京市丰台中西医结合医院、昌平妇幼保健院内调剂使用。

（3）基于“三结合”审评证据体系开展青紫制剂的新药研发转化，加速新药上市，扩大使用范围：医研企合作，加速研发进程。临床医师确定药物组方，以中医药理论指导临床实践、以人用经验推动理论创新。GCP管理人员根据研究进展调整临床研究设计方案、关注研究过程的质量控制，提高临床研究质量和人用经验证据等级。临床中药师参与协助甄别基原、固定品种，避免一些濒临枯竭的药材影响后期开发，从而提高研发成功率；协助梳理处方制定、发展、变化过程，总结处方药物、剂量及所治病证等关键因素演化与处方固化信息，规范收集数据，形成高质量人用经验证据；开展以合理用药为核心的临床药学服务，通过处方审核、处方点评、不良反应监测等工作，协助优化处方。联合高校、研究所，开展动物水平药效及毒理学评价，并深入开展作用制剂探索。联合北京悦康科创医药科技股份有限公司，开展制剂处方工艺、质量标准研究及中试放大研究。

（二）组织管理措施

（主要包括组织领导、推广队伍、实施措施、财务配套等各方面的管理。）

本项目由首都医科大学附属北京儿童医院。

1、组织领导

项目由首都医科大学附属北京儿童医院牵头，进行统一规划协调，组织相关优势单位共同实施。项目负责人王晓玲，具有丰富的儿童制剂研发转化和项目管理经验，承担国家重点研发计划项目1项，连续承担3个重大专项的课题实施并顺利通过综合绩效评价，负责课题的整体顶层设计和协调规划，监督课题的执行。成立专家咨询组，由本领域的技术专家、企业家、政策专家等组成，为项目的研究方案和重大技术问题等提供咨询。定期召开项目进展汇报会，对项目实施中出现的重大问题，由牵头单位进行协商，在征求专家组意见的基础上，及时组织专家讨论会并提出问题的解决方案，并督促相关单位纠正、改进。

2、推广队伍

充分发挥国家医学中心的技术和人才优势，紧密联合医药企业及科研院所，形成创新联合体或共建合作平台，推进产学研成果。在项目实施中，引导以技术转让、技术服务等多种方式进行合作推广研究。设立信息交流平台，推进研究成果的快速技术转让。

3、实施措施

项目组具备多个儿童药研发转化经验，牵头承担十三五重大新药创制专项，已初步搭建儿童用中药制剂关键技术及其产业化平台，构建了中药口服制剂掩/矫味、液体制剂稳定化等关键技术平台，开发改良品种23个，助力中医药在儿科发挥优势。

4、财务配套

本项目主要依托国家自然科学基金及系列项目支持完成。

（三）推广委托任务

（若有委托，需介绍委托外单位加工、试验等协作情况。）

推广委托任务，应该是不写对吧？

委托北京悦康科创医药科技股份有限公司进行工艺优化（剂型改进、掩味技术改进），完成中药饮片和辅料的质量标准建立，并完成入厂全检，完成中试生产。

五、推广单位可提供的条件

（主要包括技术推广所需的人员、物质及设备等条件，以及可向接受单位提供的优惠条件。）

在人员方面，推广单位可组织临床医生、临床药师团队以及药剂学、药理学、毒理学等多学科交叉的人才队伍，支持青紫制剂的进一步开发和转化。在物质方面，可提供目前已有的药学开发、药效学以及毒理学研究相关资料。在设备方面，配备必要的科研类实验设备。

六、既往推广应用情况

（主要包括本技术已经推广应用的情况、获得的奖励情况等。）

青紫制剂已在临床使用20余年，积累超10万人的真实世界人用经验。依托儿科医联体，在北京儿童医院保定医院、北京北儿窦店儿童医院、北京市丰台中西医结合医院、昌平妇幼保健院内调剂使用。目前已获得“十三五”重大新药创制科技重大专项、国家自然科学基金、北京市中医药科技发展资金项目等10余项课题支持，获批发明专利1项，在中华中医药杂志、中国现代应用药学等期刊发表论文50余篇，获得北京市科技进步二等奖1项。