一、内容摘要：

本项目开发复幼制剂（夏枯草、醋鳖甲、龙胆、菊花、地骨皮、泽泻、玄参、牡丹皮、生地黄、麦芽、牡蛎、昆布），对儿童阴虚火旺、肝郁化火所致女童性早熟有明确的治疗作用。临床观察研究显示，复幼制剂可使性早熟的早期症状得到控制，使乳核缩小或消失，使雌激素水平和骨龄得到有效控制。突破矫掩味关键技术并改良剂型，完成了颗粒剂的药学研究。基于达那唑大鼠以及瘦素小鼠模型，证实了该方可通过调节Kiss-1/GPR54系统，下调GnRH的表达从而抑制下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）的启动达到治疗性早熟目的。完成了该方对幼龄大鼠的毒理学研究，证实了其临床前安全性。本项目针对女童性早熟，从临床需求出发，在临床可选药物十分有限、中成药缺乏的背景下，开发复幼制剂，以医疗机构制剂的形式弥补了上市药品的不足，最终目标是实现首个针对女童性早熟的中药制剂以新药形式上市，让全国的患儿尽早用上适宜的、安全有效的中成药。

二、推广技术简介

（一）推广的目的、意义

（主要介绍该技术在疾病诊疗与健康促进中的作用，预期经济效益、社会效益等。）

在疾病诊疗与健康促进中的作用：本项目开发复幼制剂（夏枯草、醋鳖甲、龙胆、菊花、地骨皮、泽泻、玄参、牡丹皮、生地黄、麦芽、牡蛎、昆布），对儿童阴虚火旺、肝郁化火所致女童性早熟有明确的治疗作用。

预期社会效益：本项目针对早期女童性早熟，从临床需求出发，在临床可选药物十分有限、中成药缺乏的背景下，开发复幼制剂，以医疗机构制剂的形式弥补了上市药品的不足，未来有望以新药形式上市，让全国的患儿尽早用上适宜的、安全有效的中成药。

预期经济效益：作为医疗机构制剂，每年用量约40万瓶、销售额约400万元。

转化经济效益：复幼制剂已与海南斯达制药有限公司签署医疗机构制剂技术转化合作协议，转化金额500万元。

（二）研究现状

（该技术国内外研究现状与发展趋势，并附参考文献。）

性早熟是一种生长发育异常现象，表现为青春期特征提前出现，目前我国仍以女孩8岁以前，男孩9岁之前出现第二性征发育定义为性早熟。2018年中国健康促进与教育协会公布的调查数据显示，我国儿童性早熟患病率逐年上升，发病率约为1/5000～10000，男女比例约为1:5~10。性早熟分为中枢性性早熟、外周性性早熟、不完全性性早熟，其中不完全性性早熟中乳房早发育的患儿可能有约13.5%~18.4%的几率发展成中枢性性早熟[1]。其对身体的影响表现为身材矮小、性格压抑、性行为提前、社会隐患以及肿瘤征兆。数十年来，世界范围内青春期发育年龄提前，因此性早熟的诊断与治疗日益引起人们重视。

目前认为对青春期的控制是在中枢神经系统控制下的一个细致而复杂的系统，它是由功能性相互连接和同步的促性腺激素释放激素（ganadotrophin-releasing hormone, GnRH）神经元形成的网络装置。青春期开始下丘脑GnRH神经元的启动、激活和维持的机制尚未清楚，已知GnRH虽不是青春启动的唯一激素但确是最主要的激素[1]。

西医治疗方面，根据2010年原卫生部颁布的《性早熟诊疗指南（试行）》[2]以及2015年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组发布的《中枢性性早熟诊断与治疗共识》[3]（以下简称《共识》），推荐采用促性腺激素释放激素类似物（gonadotrophin-releasing hormone analogue, GnRHa）治疗中枢性性早熟。但是GnRHa的应用目前尚存在不足：第一GnRHa只应用于中枢性性早熟患儿，因此使得性早熟早期患儿无药可用，继而发展成或是较快发展成中枢性性早熟；第GnRHa的用药剂量及用药方案目前国内外缺乏统一标准，《共识》中也仅为临床经验用药；第三应用GnRHa治疗过程中，治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降，部分患儿甚至出现明显生长减速，其生长减速的具体机制不明，可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面，包括生长激素/胰岛素样生长因子1（growth hormone/ Insulin-like growth factor 1, GH/IGFl）轴的改变；过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变；GnRHa对生长因子受体（growth factor receptor）通路的影响等[4-6]。

中医治疗方面，2016年《中医儿科临床诊疗指南﹒性早熟》[7]中对性早熟辩证为阴虚火旺，兼证为痰湿壅滞、肝郁化火，推荐使用知柏地黄丸、大补阴丸、丹栀逍遥丸等，但推荐等级较低，且相应药品的说明书中并无性早熟的适应症。因此目前市场上并无治疗性早熟疗效确切的中成药，我院院内制剂复幼合剂正是填补了此空白。 

复幼合剂为我院小儿妇科专业医师根据性早熟的病机病因与小儿体质特点，经过长期临床经验总结研制而成，并于2001年经药监局批准为院内中药复方制剂，年使用量约为13万瓶，排名我院制剂生产首位。2004-2006年，北京市中医管理局首发基金立项资助“复幼合剂治疗女童性早熟的临床研究”，证实其可使性早熟的早期症状得到控制，使乳核缩小或消失，使雌激素水平和骨龄得到有效控制[8]。2011年北京中医药科技发展基金立项资助“中药复幼合剂治疗女童卵巢囊肿合并性早熟的临床观察”，显示其对女童卵巢囊肿合并性早熟具有较好的干预作用，可使大部分患儿卵巢囊肿消失，具有控制性征发育，改善肝郁气滞、阴虚火旺症状，降低雌激素水平，延缓骨龄成熟速度的作用，且未见明显不良反应[9]。

儿童性早熟治疗除了西药外，尚无其他中药制剂上市。复幼合剂为我院院内制剂，尚无法在其他医院使用，且目前市场上无同类产品，使得出现众多代购现象，无法保证用药安全，也因其为100mL瓶装中药口服制剂，口感较差且携带不方便，极大程度影响了患儿的用药依从性，因此亟需改善。但中药复方制剂具有多成分、多靶点和

多途径发挥效用的特点，使得其药效物质基础、作用基础不明确，这也是制约复幼合剂研发的关键问题。因此加快复幼合剂的基础研究，促进产品转化，能够填补市场空白，惠及更多患儿。目前出台的一系列利好政策也促进儿童医院制剂研发，新出台的《中华人民共和国药品管理法》第十六条：鼓励运用现代科学技术和传统中药研究方法开展中药科学技术研究和药物开发；鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批。2017年出台的《中华人民共和国中医药法》第三十一条：支持以中药制剂为基础研制中药新药。因此加快复幼合剂的基础研究，促进产品转化，能够填补市场空白，惠及更多性早熟患儿。

参考文献

[1] 胡亚美,江载芳,申昆玲,等.诸福棠实用儿科学[M].人民卫生出版社:北京,2015:2119.

[2]卫生部.性早熟诊疗指南（试行）[EB/OL].http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s3585u/201012/30b6e1feac354a18bf6987971b7afc76.shtml,2010-12-17.

[3] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J].中华儿科杂志,2015,53(6):412-418.

[4] Kanety H，Karasik A，Pariente c，et a1．Insulin—like growth factor—I and IGF binding protein．3 remain high after GnRH analogue therapy in girls with central precocious puberty[J]．Clin Endocrinol(Oxf)，1996,45(1):7-12. 

[5] Weise M，Flor A，Barnes KM，et a1．Determinants of growth during gonadotropin—releasing hormone analog therapy for precocious puberty[J]．J Clin Endocrinol Metab，2004,89(1):103-107. 

[6] Cisternino M，Draghi M，Lauriola s，et a1．rI．1le acid—labile subunit of human ternary insulin·-like growth factor-binding protein complex in girls with central precocious puberty before and during gonadotropin-releasing hormone analog therapy[J]．J Clin EndocrinoI Metab，2002，87(10)：4629-4633．

[7] 林甦,杨文庆,俞建.中医儿科临床诊疗指南﹒性早熟[J].中医儿科杂志,2016,12(3):1-5.

[8] 刘慧丽,柳静,刘桂琴. 复幼合剂治疗女童真性性早熟60例临床研究[J]. 北京中医药,2009,28(8):588-611.

[9] 潘宇琛,柳静,刘慧丽. 中药复幼合剂治疗女童卵巢囊肿合并性早熟的临床观察[J]. 北京中医

（三）工作基础

（推广单位在相关领域的工作基础和保障条件。）

在临床研究方面，首都医科大学附属北京儿童医院开设小儿妇科专业门诊30余年，每年收治大量性早熟患儿，临床资源丰富。在首都卫生发展科研专项、北京市中医药科技发展项目等项目资助下，进行了一系列临床研究工作，证实了复幼制剂能够有效控制雌激素和骨龄水平，使早期性早熟患儿乳核缩小或消失，证实其临床安全性和有效性。

在药学研究方面，依托“十三五”重大新药创制科技重大专项及北京市中医药科技发展项目支持下，优化了质量标准，基于两种动物模型证实其药效，并通过单次给药毒性及长期给药毒性研究证实其安全性，初步阐释其作用机制。

三、推广技术内容

（一）技术要点及指标

本项目开发一种中药组合物（夏枯草、醋鳖甲、龙胆、菊花、地骨皮、泽泻、玄参、牡丹皮、生地黄、麦芽、牡蛎、昆布），对儿童阴虚火旺、肝郁化火所致女童性早熟有明确的治疗作用。 

复幼合剂制法：夏枯草、醋鳖甲、龙胆、菊花、地骨皮、泽泻、玄参、牡丹皮、生地黄、麦芽、牡蛎、昆布，以上十二味，以上十二味，麦芽加水6倍量煎煮二次，第一次1小时，第二次45分钟，合并煎液，滤过，滤液加入等量乙醇，充分搅拌，静置过夜，取上清液回收乙醇至无醇味，备用；醋鳖甲、牡蛎粉碎成细粉，分别装入布袋，与其余夏枯草等九味加水煎煮二次，第一次加水8倍量，煎煮1小时，第二次加水6倍量，煎煮45分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.02~1.04（50℃）的清膏，加入羟苯乙酯0.5g，混匀，静置过夜，取上清液加入上述麦芽药液，加热至沸，加入白砂糖300g，混匀，静置过夜，滤过，滤液加水调整总量至1000ml，混匀，灌装，灭菌，即得。

复幼颗粒剂制法：称量：按处方量称取（复幼颗粒提取物25.0kg、蔗糖17.5kg、

糊精7.5kg、阿司帕坦0.25kg、80%乙醇5.2kg）物料，备用。制粒：①混合：将粉碎后处方量蔗糖、青紫颗粒提取物、糊精、阿司帕坦加入到湿法混合制粒机中，开启搅拌、剪切，干混时间5min。②制软材：加入润湿剂适量，开启高速搅拌、高速切割约30秒钟制软材。③制粒：将软材加入摇摆制粒机中，10目尼龙筛网制粒。干燥：将所制备湿颗粒置于沸腾干燥制粒机中进行干燥，干燥温度不宜高于60℃。整粒过筛：将干燥后的颗粒进行过筛操作，上层筛网目数为10目，下层筛网目数为80目。内包装：用自动充填包装机进行包装，装量为5.0g/袋，装量差异范围为±7%。

（二）安全性、有效性分析

临床观察研究显示，复幼合剂能使性早熟的早期症状得到控制，使乳核缩小或消失，能使雌激素水平和骨龄得到有效抑制，说明复幼合剂具有抑制性腺发育，改善肝郁气滞、阴虚火旺症状，降低雌激素水平，减缓患儿骨骼增长的作用，且安全性较好。

此外，通过观察复幼颗粒经口单次给药以及重复给药13周对大鼠产生的毒性反应，评价临床前安全性。在本试验条件下，供试品复幼颗粒按12g/kg（54g 生药/kg）和18g/kg（82g 生药/kg）灌胃给予SD大鼠（一日两次）单次给药毒性试验，动物全部存活，未见明显毒性，最大耐受量>18g/kg（82g 生药/kg）。各组动物大体解剖组织脏器均未见明显异常。

（三）与现有技术水平对比分析

我国儿童性早熟患病率逐年上升，分为中枢性、外周性和不完全性性早熟，其中约18%的不完全性性早熟患儿最终发展成中枢性性早熟（CPP）。西医方面，推荐GnRHa治疗CPP。但也存在许多不足：第一它只针对CPP进行治疗，这也使得早期性早熟患儿无西药可用，继而发展或快速进展为CPP；第二它的用药国内外缺乏统一标准，共识中也仅为经验用药；第三应用GnRHa可能会出现生长速率下降，甚至生长减速。中医方面认为性早熟主证为阴虚火旺，推荐知柏地黄丸等，但推荐等级较低，且说明书中并无此适应症。因此目前市场上并无治疗早期性早熟的药物，而我院复幼合剂正是填补了此空白。

（四）推广技术难度

医疗机构制剂的调拨范围有限，复幼制剂的新药研发时间长、成本高。

（五）效益分析

目前，作为医疗机构制剂，复幼制剂的年用量约40万瓶、销售额约400万元。

（六）存在的问题

儿童用中药普遍存在品种短缺、剂型单一、顺应性较差、安全风险高等问题。《中国药典》记载儿童用中成药占比低于5%。由于口感不佳，导致儿童服药依从性差。儿童用中药新药的开发难度大、挑战高。本项目基于名老中医经验方、医疗机构制剂等具有丰富临床实践经验的有效方药，开发中药新药，正是传承精华、守正创新的体现，但仍面临任用经验资料不完善、作用机制待挖掘等问题。

四、推广应用方式

（一）主要技术方案

（从技术层面叙述如何实现推广工作目标，包括推广方案、工作计划等。）

1、推广方案

三路径相结合：互联网医院线上诊疗及线下诊疗、儿科医联体内调剂使用、加速新药研发

2、工作计划

（1）互联网医院线上诊疗及线下诊疗：通过小儿妇科门诊，常规诊疗使用。建立自制剂流转平台，通过互联网诊疗寄药到家，让患儿足不出户即可使用。

（2）儿科医联体内调剂使用：依托儿科医联体，在北京儿童医院保定医院、北京北儿窦店儿童医院、北京市丰台中西医结合医院、昌平妇幼保健院内调剂使用。

（3）基于“三结合”审评证据体系开展复幼制剂的新药研发转化，加速新药上市，扩大使用范围：医研企合作，加速研发进程。临床医师确定药物组方，以中医药理论指导临床实践、以人用经验推动理论创新。GCP管理人员根据研究进展调整临床研究设计方案、关注研究过程的质量控制，提高临床研究质量和人用经验证据等级。临床中药师参与协助甄别基原、固定品种，避免一些濒临枯竭的药材影响后期开发，从而提高研发成功率；协助梳理处方制定、发展、变化过程，总结处方药物、剂量及所治病证等关键因素演化与处方固化信息，规范收集数据，形成高质量人用经验证据；开展以合理用药为核心的临床药学服务，通过处方审核、处方点评、不良反应监测等工作，协助优化处方。联合高校、研究所，开展动物水平药效及毒理学评价，并深入开展作用制剂探索。联合北京悦康科创医药科技股份有限公司，开展制剂处方工艺、质量标准研究及中试放大研究。

（二）组织管理措施

本项目由首都医科大学附属北京儿童医院。

1、组织领导

项目由首都医科大学附属北京儿童医院牵头，进行统一规划协调，组织相关优势单位共同实施。项目负责人王晓玲，具有丰富的儿童制剂研发转化和项目管理经验，承担国家重点研发计划项目1项，连续承担3个重大专项的课题实施并顺利通过综合绩效评价，负责课题的整体顶层设计和协调规划，监督课题的执行。成立专家咨询组，由本领域的技术专家、企业家、政策专家等组成，为项目的研究方案和重大技术问题等提供咨询。定期召开项目进展汇报会，对项目实施中出现的重大问题，由牵头单位进行协商，在征求专家组意见的基础上，及时组织专家讨论会并提出问题的解决方案，并督促相关单位纠正、改进。

2、推广队伍

充分发挥国家医学中心的技术和人才优势，紧密联合医药企业及科研院所，形成创新联合体或共建合作平台，推进产学研成果。在项目实施中，引导以技术转让、技术服务等多种方式进行合作推广研究。设立信息交流平台，推进研究成果的快速技术转让。

3、实施措施

项目组具备多个儿童药研发转化经验，牵头承担十三五重大新药创制专项，已初步搭建儿童用中药制剂关键技术及其产业化平台，构建了中药口服制剂掩/矫味、液体制剂稳定化等关键技术平台，开发改良品种23个，助力中医药在儿科发挥优势。

五、推广单位可提供的条件

在人员方面，推广单位可组织临床医生、临床药师团队以及药剂学、药理学、毒理学等多学科交叉的人才队伍，支持复幼制剂的进一步开发和转化。在物质方面，可提供目前已有的药学开发、药效学以及毒理学研究相关资料。在设备方面，配备必要的科研类实验设备。

六、既往推广应用情况

复幼制剂已在临床使用20余年，积累超10万人的真实世界人用经验。依托儿科医联体，在北京儿童医院保定医院、北京北儿窦店儿童医院、北京市丰台中西医结合医院、昌平妇幼保健院内调剂使用。目前已获得“十三五”重大新药创制科技重大专项、首都卫生发展科研专项、北京市中医药科技发展资金项目等10余项课题支持，获批发明专利1项，在中国药理学杂志、北京中医药等期刊发表论文50余篇，获得北京市科技进步二等奖1项。